四川省食开云电子药监局通告两批医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查情况

　　开云电子中国质量新闻网讯 据四川省食品药品监督管理局官网2017年1月9日消息，为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》，落实监管从严要求，进一步加强对医疗器械临床试验的监督管理，该局于2017年3月21日4月至19日、2017年11月6日至11月22日，先后组织开展了两批医疗器械注册申请项目临床试验监督抽查。现将有关抽查情况（见附件）予以通告。

　　1.2.3伦理委员会保存的伦理审查申请表中声称企业提交了临床试验批件、受试者须知、知情同意书、受试者日记和其他问卷表、招募受试者材料、受试者保险材料。但伦理委员会保存的审查资料中未包含上述资料（见附件1：药物临床试验项目伦理审查申请表）；且伦理委员会所审查的资料中未包括注册检验报告。

　　2.1.2在2016年4月对原版本号V1.0，版本日期2015年05月18日的试验方案及报告日期2015年9月8日的试验报告进行了更改，但更改后的试验方案版本号仍为V1.0，版本日期仍为版本日期2015年05月18日，更改后的试验报告日期仍为2015年9月8日；且该更改未经伦理委员会审查。

　　2.1.3机构所保存的申请人提交的研究者手册仅包括试验试剂说明书及操作规程，无对照试剂说明书及操作规程。

　　2.3.2试验方案及报告中对样本采集、保存、运输方法的表述为：“采集新鲜清洁的尿液样本；样本2~8℃保存4天，或在-20℃冷冻储藏更长时间，最多可解冻2次，经解冻的样本在使用前需充分摇匀”，但临床试验报告所附试验试剂说明中对样本要求为“新鲜清洁的尿样”。

　　6.3申请人提交的注册申报资料中临床试验报告数据与临床试验机构所保存的临床试验报告数据一致，但与临床试验机构所保存的原始数据不一致。病例号300694号样本试验报告中试验试剂检测结果为“±”，原始数据中为“+”，病例号300811号样本试验报告中试验试剂检测结果为“±”，原始数据为“+”，试验报告中病例号099979号样本在原始数据中未查询到，机构声称为将原始数据中病例号299979号样本（姓名拼音缩写、性别、年龄一致）误登为099979，且099979号样本试验报告中对照试剂检测结果为“±”，原始数据中299979号样本对照试剂检测结果为“+”，试验报告中390118号样本在原始数据中未查询到，机构声称为将原始数据中病例号290118号样本（姓名拼音缩写、性别、年龄、检测结果一致）误登为390118。且原始数据中记录样本为血清，但申请项目为尿沉渣分析。机构声称为Lis系统默认，实际测定为尿液（见附件2：补充材料开云电子，附件3：机构存档临床试验报告中数据，附件4：更改后机构存档临床试验报告数据开云电子，附件5：机构存档原始数据）

　　1.南昌市第三医院为国家食品药品监督管理总局认定的药物临床试验机构（见附件6：《药物临床试验机构资格认定证书》），于2009年2月27日在江西省第二周期医院评审中被评定为三级甲等医院，有效期至2014年2月27日（见附件7：《关于授予省人民医院等14家医院为江西省第二周期医院评审三级甲等综合医院的决定》（赣卫医字）〔2009〕20号），于2016年8月8日在江西省第三周期医院评审中被评定为三级甲等医院（见附件8：《关于授予江西省人民医院等8家医院为江西省第三周期医院评审三级甲等综合医院的通知》（赣卫医字）〔2016〕133号），在开展该临床试验期间（2015年05月18日—2015年9月8日）未再次进行评审。该机构医疗机构执业许可证上名称为“南昌市第三医院江西乳腺专科医院”，（见附件：《医疗机构执业许可证》）但临床试验方案及报告所加盖公章皆为南昌市第三医院药物临床试验机构公章。

　　2.1.1伦理和机构保存的方案与南昌第三医院2016年更改后的方案一致，与申请人2015年5月提交给南昌第三医院的方案不一致，即在临床试验开展期间两家机构方案不完全一致。

　　2.3.2试验方案及报告中对样本采集、保存运输方法的表述为：“采集新鲜清洁的尿液样本；样本2~8℃保存4天开云电子，或在-20℃冷冻储藏更长时间，最多可解冻2次，经解冻的样本在使用前需充分摇匀”，但在临床试验报告所附试验试剂说明书中对样本要求为“新鲜清洁的尿样”。

　　6.3申请人提交的注册申报资料中临床试验报告数据与临床试验机构所保存的临床试验报告数据一致，但与临床试验机构所保存的原始数据不一致。病例号150605121号样本试验报告中试验试剂的检测结果为“±”，原始数据中为“+”；病例号9、1、0号样本收样时期为2015年7月17日，但原始记录中检测时间为2015年7月10日，该三例病例的临检报告单中检测时间为7月17日；病例号150710014号样本试验报告中性别栏为空，原始数据中性别为男性。（见附件1：说明，附件2：机构存档临床试验报告中数据，附件3：更改后机构存档临床试验报告数据，附件4：机构存档原始数据，附件5：更改后医院存档原始数据。附件6：机构存档临检报告单。）

　　2.3.5检测结果分为经络值分析、单经分析，交叉分析3种，临床试验方案规定统计分析每条经络辩证的检测结果对比，未对上述3种检测结果进行明确。

　　②原始检测报告经络值分析有虚证、不足、正常、亢进、实证5种结论，CRF转录时，分为虚证、正常、实证开云电子、能量冲突4种结论，对应关系不一致。

　　2.1.4刘影、王旭东为病例入选筛查工作的辅助人员，未见其相关项目培训记录。

　　2.3.5检测结果分为经络值分析、单经分析，交叉分析3种，临床试验方案规定统计分析每条经络辩证的检测结果对比，未对上述3种检测结果进行明确。

　　2.3.6历次临床监查发现问题均相同且未进行整改，经与机构办公室、研究者、监查员确认，系监查员督促力度不够，未进行充分沟通所致。

　　②原始检测报告经络值分析有虚证、不足、正常、亢进、实证5种结论，CRF转录时，分为虚证、正常、实证、能量冲突4种结论，对应关系不一致。

　　4.2检查发现申办者于2017年3月26日将临床试验样品从河北医科大学第一医院运至中国人民第二五四医院，但未见相关运输、交接记录。

　　1.2.1医院留存的伦理审查报告中只有“同意开展试验”，无“豁免知情同意”，但伦理申请和批准表中所审查的临床试验方案有“豁免知情同意”。

　　1.2.2医院留存了伦理审查报告，但伦理审查相关记录只有两位伦理委员会委员函审意见，未见全体伦理委员会的会审意见记录。

　　3.4实验数据可溯源至纸质实时记录，病例筛选入选记录溯源：正式实验编号与初筛编号之间应补对应表。

　　4.3运转温度监控记录20160831尾点温度为13.4℃，解释为开箱后未关监控。

　　5.1样本使用，出入冰箱记录记录时间只到天，未能反映具体时分。样本销毁项目只有销毁日期记录，样本由检验科统一销毁。

　　1.2.2医院留存了伦理审查文件，企业走快速审查程序，但未见医院伦理委员会关于快速审查程序的文件规定。

　　3.4实验数据可溯源至纸质实时记录，病例筛选入选记录溯源：正式实验编号与初筛编号之间应补对应表。

　　4.2试剂回收与接收同表，且只有申办方签名；部分试剂领用记录领用日期和入库日期差异大，多天领用，只有最后一天有回收入库记录。

　　5.1样本筛选入选表中临床相关诊断记录未填写，应补充说明原因，未见筛选号与入选试验编号对应表，筛选表只有末尾有签名。

　　1.1.1该医院《药物临床试验机构资格认定证书》（证书编号：XF20120090）有效期至2015年7月23日，临床试验机构提交了说明。

　　1.4.2临床试验方案及报告中对照品注册证号填写为“国食药监械（进）字2011第3452651号”，经查，该注册证于2015年8月11日到期，临床试验方案签订日期为2015年12月30日。

　　2.3.5临床试验方案未规定进行统计分析的人员或单位，统计报告封面上写统计单位为“成都医学院临床试验设计与统计分析中心”开云电子，加盖的印章上显示为“成都医学院公共卫生系”。

　　3.5经抽查，以下内容的修改为直接涂改，未签注姓名、日期：病例报告表中051号病例P5页受试者姓名缩写、P13页分组编码；061号P5页签字日期；070号P21页签字日期；081号P4页受试者姓名缩写、P9页尿素氮数值。

　　3.7经抽查，079号病例报告表填写不良事件为“血磷降低”，化验单亦显示血磷降低，但临床总结报告中填写为“血磷升高”。

　　5.1临床试验机构保存的伦理审查文件附件中，病例报告表和知情同意书封面显示承担临床试验机构有“中国人民第三军医大学第一附属医院”，企业注册申请资料上对应写的是“宜宾市第二人民医院”，但两者版本号、版本日期是一样的。

　　1.1.1该医院《药物临床试验机构资格认定证书》（证书编号：XZF20120168）有效期至2015年12月20日，临床试验机构提交了说明。

　　2.2.4临床试验方案中列举了可能出现的副作用预测有十七种，但知情同意书可能存在的不良反应仅列举了四种。

　　2.3.2临床试验方案中规定应观察透析后24h的生命体征，但在病例报告表临床观察记录表（三）中未设计24h观察栏，也未见24h的观察数据；临床试验方案规定对照品为“同一生产批”，实际查看广西医科大学第一附属医院和四川大学华西医院用的对照品名称、规格相同，但批号分别为XSA18100、XAF18100，企业于2016年4月1日像四川大学华西医院伦理委员会提交了说明。

　　2.3.5临床试验方案未规定进行统计分析的人员或单位，统计报告封面上写统计单位为“成都医学院临床试验设计与统计分析中心”，加盖的印章上显示为“成都医学院公共卫生系”。

　　3.5经抽查，编号为002的原始病历P8页血钙记录修改，为签注姓名、日期。

　　5.1临床试验机构保存的伦理审查文件附件中，病例报告表和知情同意书封面显示承担临床试验机构有“中国人民第三军医大学第一附属医院”，企业注册申请资料上对应写的是“宜宾市第二人民医院”，但两者版本号、版本日期是一样的。企业于2016年4月1日提交了变更临床试验机构的说明，四川大学华西医院伦理委员会有签收记录，未见是否同意批复及伦理委员会签章。

　　2.2.4临床试验方案中列举了可能出现的副作用预测有十七种，但知情同意书可能存在的不良反应仅列举了四种。

　　2.3.2临床试验方案规定对照品为“同一生产批”，实际查看广西医科大学第一附属医院、四川大学华西医院、宜宾市第二人民医院用的对照品名称、型号规格相同，但生产批号分别为XSA18100、XAF18100、UKF15100，企业于2016年4月1日向四川大学华西医院伦理委员会提交了说明。

　　2.3.5临床试验方案未规定进行统计分析的人员或单位，统计报告封面上写统计单位为“成都医学院临床试验设计与统计分析中心”，加盖的印章上显示为“成都医学院公共卫生系”。

　　3.5研究病例血液净化记录单上记录了透析后24h的生命体征数据，但未记录在病例报告表临床观察记录表（三）中；经抽查，随机编码为119号病历报告表P8页透析滤过120分钟心率修改，随机编码为128号研究病历受试者姓名代码修改，随机编码为109号研究病历血液净化记录单透析器型号修改，均未签注姓名、日期。

　　3.6研究病历保存的血液净化记录单上试验组透析器型号手写修改为“HF160”,经抽查试验组（随机编码109、138）器械发放领用记录表及器械使用记录表显示型号为OCI-HF160；血液净化记录单上对照组透析器型号显示为“F80”,经抽查，对照组（随机编码为125、128、137）器械发放领用记录表及器械使用记录表上型号显示为“FX800HDF”；经抽查，随机编码为111号研究病历临床观察记录表（五）记录超滤率为5.8，平均跨膜压为120，病例报告表记录超滤率为5.3，平均跨膜压为132；随机编码119号研究病历透析后120分钟体温为36.3℃，血液净化记录单上为36.3℃，病例报告表上为36.2℃；经抽查，随机编码为109号的器械发放领用记录表上显示未领用“一次性动静脉穿刺针”，2016年10月15日住院病程记录显示患者诊断“右颈内静脉血透导管置入术后”，但10月15日研究病历血液净化记录单上血管通路仍显示为“普通内瘘”。

　　2.3.2①入选编号为085的受试者在手术完成后才发现不符合入选标准，前期未按规定剃除。

　　②入选编号为092、102等5例受试者术后3天肝功、血常规、凝血功能指标异常，其相关记录不规范。

　　3.7入选编号为044的受试者CRF表中，术后3天凝血功能检查结果误将术前检查结果转录。

　　4.2企业提供的手套配套用“一次性使用引流管”接收、使用、回收数量不相符。

　　2.3.2①入选编号为142的受试者术前筛查ALT超出方案规定的2.5倍，仍纳入并完成试验，前期未按排除标准筛除。

　　②入选编号为187的受试者年龄73岁超出排除标准18-70岁，且未见术前肝功、血常规、凝血功能检查结果，就入组并完成试验，前期未按排除标准筛除。

　　2.3.2部分化验单和不良事件记录未见研究者签字确认，对部分生化异常结果未作相应判断。

　　2.3.6临床试验过程中更换了监查员，新任监查员王国栋对临床试验相关情况不熟悉。

　　1.1.1临床试验实际开展地点为湖北省第三人民医院（地址：新洲区阳逻街潘庙大街特1号），为2012年被湖北省第三人民医院合并的新院区，但药物临床试验机构资格认定书未覆盖该地址。

　　1.2.3现场查见相关伦理批件，但未见2016年4月20日会议审查的相关原始记录。

　　1.2.4伦理委员会仅保有产品型式检验报告的1-2页，未见产品技术要求和该机构安装的编号为XYZL-1601产品出厂检验报告。

　　2.1.3申请人未根据临床试验方案制定标准操作规程；有培训记录，但记录不完整。

　　2.3.2对比试验准确性评价方法与评价标准不匹配：IV型胶原蛋白(IVC)检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）说明书线.32、427.65，仍纳入统计；降钙素原（PCT）检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）说明书声称线号样本测定结果为0.14、0.12,92号样本测定结果为0.14,80号样本测定结果为0.14,63号样本测定结果为0.13、0.14,97号样本测定结果为0.14，皆纳入统计。2.3.5未按照方案要求进行配对t检验分析，方案中未明确样本测定次数，实际以每个样本两次测定结果均值进行统计。

　　原始数据为机构从仪器上手写抄录，机构声称是由于仪器在2017年6月出现软件故障，导致数据无法在仪器中查询，并提交了相应说明及仪器维修记录（见附件）。

　　其它需要说明的问题：机构提交了由湖北省卫计委颁发的《医疗机构执业许可证》复印件（见附件）。

　　检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）试验试剂说明书声称线，对比试剂说明书声称线；超敏C反应蛋白检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）试验试剂说明书声称线，对比试剂说明书声称线，以上样本皆纳入统计。2.3.4临床试验报告所附原始数据操作者签字为王冬梅，复核者签字为刘斌剑，机构留存的从Lis系统中抄录的原始数据操作者签字为刘双凤，复核者签字为赵田、王冬梅，机构声称临床试验报告所附原始数据签字人员实为数据统计分析的操作者与复核者，抄录数据签字人员实为试验操作人员及复核人员，并提交了相关说明（见附件）。2.3.5未按照方案要求进行配对t检验分析，方案中未明确样本测定次数，实际以每个样本两次测定结果均值进行统计。3.8申请企业进行了总结报告的撰写，但未提交两家机构进行确认，未加盖两家机构公章；总结报告中相关系数r判定标准及异常值样本比例要求与分报告中不一致。4.2试验用试剂的分发记录不完整，对分发数量描述不规范。6.1注册申请的临床试验方案及临床试验机构保存的临床试验方案均无版本号。存在合规性问题

　　4.4在临床试验方案中受试产品的型号规格写为“椭圆形”，受试产品交接记录上型号规格记录为“25ml/pcs”，两者不完全一致，提交了说明（见附件）。其他需要说明的问题：①该实验项目通过伦理及临床试验方案的日期均为2015年，检查依据为《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械临床试验现场检查要点》（2016年）。②临床试验机构GCP证书有效期至

　　年12月20日，总局受理了医院GCP认定复核申请，新证书于2017年5月19日发放。③对入组病例治疗前后的评价未见照片记录资料，企业及机构声称临床试验方案未要求需进行拍照留存。

　　11.22成都中医药大学附属医院3.2激光/光子组研究病历首页“筛选号”一栏填写的是随机号，非筛选号。4.4

　　椭圆形”，受试产品交接记录上型号规格记录为“25ml/pcs”，两者不完全一致，提交了说明（见附件）。

　　年，检查依据为《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械临床试验现场检查要点》（2016年）。

　　日，机构提交了GCP认定复核申请，通过了复核检查（总局2017年第61号公告），目前暂未领到新的GCP证书。③对入组病例治疗前后的评价未见照片记录资料，企业及机构声称临床试验方案未要求需进行拍照留存。

　　4成都成信高科信息技术有限公司智能电针治疗仪张安仁、杜晓琳、徐宗凯11.20

　　日方获新的药物临床试验机构资格认定证书（编号：XZF20170644）。

　　、继续按照相关法规要求开展临床试验11.22成都中医药大学附属医院其他需要说明问题：成都中医药大学附属医院药物临床试验机构资格认定证书（编号：ZF20130208）有效期为2013年9月25日至2016年9月

　　年3月提交了复核申请（受理号：51-000142），但一直未安排复核，2017年